AKIの早期診断に尿中バイオマーカーが有用

　バイオマーカーは、①疾患の危険度の評価、②早期の非侵襲的なスクリーニングと診断、③疾患の層別化、④予後予測および治療介入に対する反応性評価などを行う際に、臨床医の手助けとなることが期待される。AKIに関していえば、早期発見や診断、高危険群の層別化、発症後の予後予測などが、バイオマーカーを用いることでより精緻に把握できるのではないかと考えられる。

　その1つが尿中バイオマーカーで、わが国の「AKI診療ガイドライン2016」１）では、「AKIの早期診断として尿中バイオマーカーを用いるべきか？」というCQに対し、「推奨：尿中NGAL、L-FABPはAKIの早期診断に有用な可能性があり測定することを提案する」と、その位置づけが記されている。図1は心臓手術後のAKIのイメージ図である。血清Crが術後ゆっくり上昇するのに対し、尿中バイオマーカーであるL-FABPやNGALはより早期に上昇し、予後良好患者ではその後すみやかに下降することが示されている。

　尿中バイオマーカーにはL-FABPや NGALのほか、α1ミクログロブリン、β2ミクログロブリン、NAG、KIM-1などがあり、それぞれ動態が異なる。このうちL-FABPは、近位尿細管で産生されている14kDの蛋白で、わが国では2011年に保険収載された。2枚のβシートの間に脂肪酸をはさむ貝殻状の構造で、細胞内の脂肪酸を運ぶキャリア蛋白としての働きを有する。もともと尿中に少量漏れているが、遊離脂肪酸負荷（尿蛋白、虚血、酸化ストレス）により近位尿細管での発現が増強し、尿中への排泄が増加する。また、過酸化脂質と結合して尿中に排泄され、腎保護的に働いていると考えられている。白血球尿や血尿に影響されにくいのも、L-FABPの特徴である。

尿中L-FABP高値はAKIの独立した危険因子

　AKIの尿中バイオマーカーとしてのL-FABPの有用性については、様々な研究結果が報告されている。造影剤投与後のAKI（造影剤腎症）に関しては、心臓カテーテル検査（CAG）を実施したCKD患者220例における検討２）で、19例（8.6％）がAKIを発症し、発症群では検査後に血清Crが上昇、尿中NAGも上昇していた。同様に尿中L-FABPも上昇していたが、注目すべきは検査前から高値だったことである（図2）。24.5μg/gCrをカットオフ値にすると、尿中L-FABP高値とEF（駆出率）低値（≦40％）はAKIの独立した予測因子であり、尿中L-FABPについては感度82％、特異度69％であることが示された。

　心臓集中治療室（CICU）におけるAKIに関しては、急性心不全でCICUに入室した患者281例を対象とした検討結果が報告されている３）。AKI発症群（104例、37％）では尿中L-FABPが入室時から有意に高く、多変量解析でも尿中L-FABPはAKIの独立した危険因子であることが示された（カットオフ値12.5 μg/gCr、感度94.2%、特異度87.0%）。

　急性冠症候群および急性心不全でCICUに入室した患者1,273例における検討４）では、224例（17.6％）がAKIを発症し、発症群では予後が非常に悪かった。また、CICU入室時に尿中L-FABPと血清NT-proBNPが高値の患者ほどAKIの発症頻度が高く、これらはAKIの独立した危険因子であることが示された（図3）。さらに、尿中L-FABPと血清NT-proBNPという2つのバイオマーカーを組み合わせること（パネル化）で、より精緻にAKIの発症を予測でき、診断や高危険群の層別化に役立つ可能性が示唆された。

汎用自動分析装置で尿中Crと同時に測定できる

　尿中L-FABPの測定法にはELISA法（酵素免疫測定法）、LTIA法（ラテックス凝集比濁法）、イムノクロマト法があり、それぞれ測定キットが出ている。このうちLTIA法によるキットは汎用自動分析装置に搭載可能で、診察前に尿中Crと同時に測定することができ、緊急検査にも対応できる。またイムノクロマト法によるキットは、バンドの濃さで尿中L-FABPを測定するPOC（Point of Care）キットである。その場で測定できるのでICUなど臨床現場で役に立つほか、保健師の家庭訪問時などでも今後の利用が期待できる。本キットとELISA法による測定値の比較では、両者の一致率が高いことも報告されている５）。

　尿中L-FABPは、AKIとCKDにおける尿細管機能障害を反映するバイオマーカーとして2011年に保険収載され、実施料は210点、判断料は34点と定められた。その際、算定条件では「AKIが確立されていない、敗血症または多臓器不全等の患者に対し、治療転帰を含めた重症化リスクを判別することで、血液浄化療法などの適応判断に利用可能性がある」と、その有用性が記されている。

　わが国では、尿中NGALもAKIを対象疾患に保険収載されている。AKIの様々な要因を主成分分析でみると、CRPや白血球などの炎症要因と、虚血および肝障害要因の大きく2つに分かれ、NGALは炎症要因と、またL-FABPは虚血や肝障害要因と相関していた６）。また、心臓手術後にAKIを発症した患者で尿中・血中L-FABPおよびNGALの動態をみると、尿中L-FABPはすぐ上昇していたが、血中L-FABPは時間が経ってから上昇していた７）。一方、NGALは尿中NGAL上昇時に血中NGALも上昇しており８）、これはL-FABPとNGALとではその動態がまったく異なることを表している。

　尿中L-FABPはCKDとAKIの両方に保険適用があり、原則として3カ月に1回に限り算定する。一方、尿中NGALはAKIのみに保険適用があり、診断時は1回、その後はAKIの一連の治療で3回を限度として算定する。また、尿中L-FABPは汎用自動分析装置で測定可能だが、尿中NGALは専用の測定装置が必要である。

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尿中L-FABPはCKDの優れた臨床指標