東北大学などの研究チームは、ウシ膵臓由来の天然のインスリンに含まれるジスルフィド結合のひとつをジセレニド結合に置換した新しいインスリン「セレノインスリン」の合成に成功したと発表した。

　インスリン製剤は命をつなぐ薬剤である一方、高い頻度で皮下注射を行うことによる肉体的・精神的な負担は大きい。こうした患者の負担をできるだけ軽減するために、長時間にわたり体内で循環・作用し、インスリンの基礎分泌を補助する持効型インスリン製剤の開発は大きな課題のひとつとなっている。

　インスリン製剤には大きく分けて、食後の急激な血糖上昇を制御するための即効型インスリンとインスリン基礎分泌を補う持効型インスリンの2種類がある。

　従来の持効型インスリンは、皮下で不溶解性沈殿を形成させることで、ゆっくりと血中に吸収させる方法や、皮下や血中のアルブミンに吸着させることで、皮下から血中への吸収だけでなく血中から組織への分泌を遅延させるなどの工夫がされている。

　新たに開発された「セレノインスリン」は、これまでにない新しいタイプの持効型インスリンになる可能性がある。

　この研究は、東海大学理学部化学科の荒井堅太講師および岩岡道夫教授、東北大学学際科学フロンティア研究所(多元物質科学研究所兼任)の奥村正樹助教、多元物質科学研究所の渡部聡氏および同研究所(生命科学研究科および理学研究科化学専攻兼任)の稲葉謙次教授、大阪大学蛋白質研究所の北條裕信教授らの共同研究チームによるもの。研究成果は、ドイツの国際化学誌「Angewandte Chemie International Edition」オンライン版に発表された。 　投与後に血流によって体内を循環したインスリンは、最終的に腎臓内でインスリン分解酵素(IDE)によって分解され尿として排出される。研究チームは、このIDEに対して高い分解耐性を示すインスリンを作成することができれば、長時間体内を循環する新しいタイプの持効型インスリン製剤の開発につながると考えた。

　インスリンは2本の異なるポリペプチド鎖のA鎖およびB鎖が、硫黄(S)原子同士のジスルフィド(SS)結合によって安定化されており、A鎖とB鎖からインスリンを得ようとしても鎖内のSS結合が優先して機能してしまうため、本来の目的のインスリンはほとんど得られない。

　そこで、研究チームは、硫黄よりもさらに反応性に富んだセレン(Se)原子に着目し、SをSeに置き換えたインスリンA鎖およびB鎖を用いれば、迅速に鎖間でジセレニド(SeSe)結合が形成されるため、両ペプチド鎖の会合反応を効率的に行えるのではないかと仮説を立てた。

　SeSe結合はSS結合よりも切れにくく、安定的な性質をもっている。そのためインスリン分子に対して立体構造の「硬さ」と、それに起因するIDE分解耐性を同時に得られるという。

　こうしたコンセプトのもと、まずはSe含有インスリンA鎖およびB鎖の化学合成に成功した。さらに各ペプチド鎖を最適な条件下で混合し反応させることで、目的の「セレノインスリン」を最大27％の単離収率で得ることに成功したという。 　次に、X線結晶構造解析によって、「セレノインスリン」の三次元立体構造を解析したところ、人工の「セレノインスリン」は天然インスリンと同様の立体構造をもつことが明らかになった。これは「セレノインスリン」が天然インスリンと同等の生理活性をもつことを意味している。

　さらに、「セレノインスリン」による細胞刺激応答を観測し、その生理活性を評価したところ、「セレノインスリン」はインスリンとしての生理機能を保持していることを確認した。

　続いてIDEを用い、天然インスリンおよび「セレノインスリン」の分解実験を行ったところ、「セレノインスリン」は天然インスリンよりも分解速度が著しく遅いことが判明した。

　これは、SeSe結合自身の安定性に加えて、IDEが認識しているインスリンの局所構造が「セレノインスリン」ではごくわずかに変形していることに起因しているからだと考えられる。

　これらの結果により、「セレノインスリン」は体内での薬効が長時間持続するとみられ、新規の持効型インスリン製剤の開発への応用が期待できる。

東北大学学際科学フロンティア研究所
Preparation of Selenoinsulin as a Long-Lasting Insulin Analogue(Angewandte Chemie International Edition 2017年4月10日)