東北大学などの研究チームは、ウシ膵臓由来の天然のインスリンに含まれるジスルフィド結合のひとつをジセレニド結合に置換した新しいインスリン「セレノインスリン」の合成に成功したと発表した。

　インスリン製剤は命をつなぐ薬剤である一方、高い頻度で皮下注射を行うことによる肉体的・精神的な負担は大きい。こうした患者の負担をできるだけ軽減するために、長時間にわたり体内で循環・作用し、インスリンの基礎分泌を補助する持効型インスリン製剤の開発は大きな課題のひとつとなっている。

　インスリン製剤には大きく分けて、食後の急激な血糖上昇を制御するための即効型インスリンとインスリン基礎分泌を補う持効型インスリンの2種類がある。

　従来の持効型インスリンは、皮下で不溶解性沈殿を形成させることで、ゆっくりと血中に吸収させる方法や、皮下や血中のアルブミンに吸着させることで、皮下から血中への吸収だけでなく血中から組織への分泌を遅延させるなどの工夫がされている。

　新たに開発された「セレノインスリン」は、これまでにない新しいタイプの持効型インスリンになる可能性がある。

　この研究は、東海大学理学部化学科の荒井堅太講師および岩岡道夫教授、東北大学学際科学フロンティア研究所(多元物質科学研究所兼任)の奥村正樹助教、多元物質科学研究所の渡部聡氏および同研究所(生命科学研究科および理学研究科化学専攻兼任)の稲葉謙次教授、大阪大学蛋白質研究所の北條裕信教授らの共同研究チームによるもの。研究成果は、ドイツの国際化学誌「Angewandte Chemie International Edition」オンライン版に発表された。 　投与後に血流によって体内を循環したインスリンは、最終的に腎臓内でインスリン分解酵素(IDE)によって分解され尿として排出される。研究チームは、このIDEに対して高い分解耐性を示すインスリンを作成することができれば、長時間体内を循環する新しいタイプの持効型インスリン製剤の開発につながると考えた。

　インスリンは2本の異なるポリペプチド鎖のA鎖およびB鎖が、硫黄(S)原子同士のジスルフィド(SS)結合によって安定化されており、A鎖とB鎖からインスリンを得ようとしても鎖内のSS結合が優先して機能してしまうため、本来の目的のインスリンはほとんど得られない。

　そこで、研究チームは、硫黄よりもさらに反応性に富んだセレン(Se)原子に着目し、SをSeに置き換えたインスリンA鎖およびB鎖を用いれば、迅速に鎖間でジセレニド(SeSe)結合が形成されるため、両ペプチド鎖の会合反応を効率的に行えるのではないかと仮説を立てた。

　SeSe結合はSS結合よりも切れにくく、安定的な性質をもっている。そのためインスリン分子に対して立体構造の「硬さ」と、それに起因するIDE分解耐性を同時に得られるという。

　こうしたコンセプトのもと、まずはSe含有インスリンA鎖およびB鎖の化学合成に成功した。さらに各ペプチド鎖を最適な条件下で混合し反応させることで、目的の「セレノインスリン」を最大27％の単離収率で得ることに成功したという。 　次に、X線結晶構造解析によって、「セレノインスリン」の三次元立体構造を解析したところ、人工の「セレノインスリン」は天然インスリンと同様の立体構造をもつことが明らかになった。これは「セレノインスリン」が天然インスリンと同等の生理活性をもつことを意味している。

　さらに、「セレノインスリン」による細胞刺激応答を観測し、その生理活性を評価したところ、「セレノインスリン」はインスリンとしての生理機能を保持していることを確認した。

　続いてIDEを用い、天然インスリンおよび「セレノインスリン」の分解実験を行ったところ、「セレノインスリン」は天然インスリンよりも分解速度が著しく遅いことが判明した。

　これは、SeSe結合自身の安定性に加えて、IDEが認識しているインスリンの局所構造が「セレノインスリン」ではごくわずかに変形していることに起因しているからだと考えられる。

　これらの結果により、「セレノインスリン」は体内での薬効が長時間持続するとみられ、新規の持効型インスリン製剤の開発への応用が期待できる。

東北大学学際科学フロンティア研究所
Preparation of Selenoinsulin as a Long-Lasting Insulin Analogue(Angewandte Chemie International Edition 2017年4月10日)

■最新ニュース

• 糖尿病の「インスリン療法」は早期に開始すると効果的　始めてみると「意外に簡単」

  

  第62回日本糖尿病学会年次学術集会 　インスリン療法は進歩しており、これまでにない便利なインスリン製剤が治療に使われるようになっている。インスリン療法やインスリンを実際に治療に使ったときの効果についての研究成...  続きを読む▶▶

• 1型糖尿病の発症を免疫療法で抑える　臨床で世界初の成功

  

  第79回米国糖尿病学会年次学術集会 　1型糖尿病のリスクの高い人の発症を、免疫システムを標的とする薬により抑制する試験結果を、米国のイェール大学が発表した。研究は、米国立衛生研究所(NIH)が助成し、国際若年...  続きを読む▶▶

• ウォーキングや運動がADLを高める　糖尿病の人の自立した生活を支えるために

  

  　ウォーキングなどの運動をしている高齢者は、「ADL(日常生活動作)」などの能力が高いことが明らかになった。高齢者では、有酸素運動や筋力トレーニングをしていないと、ADLの能力はたちまち衰える。 　ウォーキン...  続きを読む▶▶

• 7つの簡単な生活改善が糖尿病リスクを減少　4つ以上実行で80％低下

  

  　「7つの簡単な生活スタイルの改善(ライフズ シンプル 7)」を実行すると糖尿病リスクを減少できることが、オハイオ州立大学の研究で明らかになった。 生活スタイル改善は糖尿病の最良の薬 　米国心臓病学会(...  続きを読む▶▶

• 「糖尿病の飲み薬」を知って効果的に治療　どのような種類があるのか？

  

  第62回日本糖尿病学会年次学術集会 　糖尿病の治療で使われる経口薬(飲み薬)は7種類。治療効果を引き出し、安全に治療するためにも、それぞれの薬の効果や副作用について知っておくと安心できる。 糖尿病の治療は...  続きを読む▶▶

• 血糖値スパイクは「隠れ糖尿病」　朝食を工夫して食後に血糖値を上げない

  

  　食後の短時間に血糖値が急上昇する「血糖値スパイク」。放置しておくと動脈硬化が進みやすくなり、心筋梗塞、脳梗塞、がん、認知症などのリスクが上昇する。簡単な方法で「血糖値スパイク」を改善できることが分かって...  続きを読む▶▶

• 高齢の糖尿病患者では「転倒」の対策が必要　食事と運動でケガを効果的に防ぐ

  

  第62回日本糖尿病学会年次学術集会 　「転倒」は命にも関わる深刻な問題で、高齢者では「寝たきり」の原因にもなる。寿命を縮める「転倒」を効果的に防ぐための方法が解明されている。 高齢者の労災が増えている「転...  続きを読む▶▶

• 「インターバル運動」が2型糖尿病患者の心臓を守る　3ヵ月の運動で効果

  

  　2型糖尿病の人が、低強度の運動と高強度の運動を交互に行う「インターバル運動」を続けると、心臓の機能を向上できるという研究が発表された。3ヵ月の運動で確かな効果を得られるという。 低強度と高強度の運動を交...  続きを読む▶▶

• 糖尿病を治療して認知症を防ぐ　WHOが初の「認知症予防ガイドライン」を発表

  

  　世界保健機関(WHO)は認知症と認知機能を予防するための具体的な介入方法をまとめた初のガイドラインの公開を開始した。 　認知症リスクは生活習慣改善により減らせるとして、WHOは各国に対応を求めている。 ...  続きを読む▶▶

• PHRで医療情報に自由にアクセス　糖尿病重症化予防の事業を開始

  

  第62回日本糖尿病学会年次学術集会 　医療・健康情報を収集し一元的に管理する仕組みである「パーソナル ヘルス レコード(PHR)」の活用に向けた研究が本格的に行われている。 　PHRは健康指標を改善するた...  続きを読む▶▶

ニュース一覧へ ▶