「JPHC研究」は日本人を対象に、さまざまな生活習慣と、がん・2型糖尿病・脳卒中・心筋梗塞などとの関係を明らかにする目的で実施されている多目的コホート研究。

　研究グループは、1990年と1993年に、岩手、秋田、長野、沖縄、茨城、新潟、高知、長崎の9保健所管内に在住していた4,753人を対象に、糖尿病の感受性があるとみられる「遺伝子多型」による2型糖尿病罹患の予測能との関係を調べた。

　ヒトの全遺伝情報を「ヒトゲノム」と言う。ヒトゲノムは文字に換算すると約30億文字に相当する膨大な情報だ。ヒトゲノムの個人差は約0.1％であり、数にすると約300万文字相当の遺伝情報が個人間で異なることが分かっている。ヒトゲノムにみられる遺伝情報の違いが、2型糖尿病やがんの発症しやすさなどの個人差につながっていると考えられている。

　ヒトゲノムにみられる遺伝情報の違いは、1〜5%以上であれば「多型」と呼ばれている。多目的コホート研究では、ヒトゲノムにみられる遺伝情報の違いのうち多型を主な対象として、2型糖尿病やがんなどのゲノム研究が行われている。

　ヒトゲノムの遺伝情報は、DNAの塩基配列というかたちで細胞の核に保存されている。ヒトゲノムの塩基配列を調べると、1ヵ所の塩基配列が個人間で異なっていることがある。このように、ヒトゲノムにみられる一塩基の変化は「一塩基多型」と呼ばれる。 　2型糖尿病の発症に遺伝的要因が関わっていることが分かっており、特定の遺伝子の違い(多型)があると、2型糖尿病を発症しやすくなることが報告されている。これは「糖尿病感受性遺伝子多型」と呼ばれる。

　「ゲノムワイド関連解析」(GWAS)は、約30億の塩基配列で構成されるヒトゲノム全体をカバーするように、一部の代表的な塩基配列を選んで網羅的に分析する研究だ。

　これまでにGWASにより、日本人でも数十個以上の遺伝子多型が2型糖尿病と関連することが報告されている。研究チームは今回の研究で、遺伝子多型が糖尿病リスクにどう関わっているがを調査した。

　研究の対象となったのは、1995〜1998年に行った5年後調査で5年間に新たに糖尿病を発症した466人と、発症しなかった1,361人。5年後調査や2000〜2003年に行った10年後調査の時点で糖尿病と判定された1,463人と、判定されなかった1,463人。

　研究チームは計4753人を対象に、これまでゲノムワイド関連解析で同定された遺伝子多型のうち、代表的な11ヵ所の遺伝子多型について、年齢、性別、居住地域を統計学的に調整した上で分析を行った。 　その結果、「CDKAL1」「KCNQ1」「CDKN2A/B」という遺伝子領域に特定の多型(糖尿病感受性多型)をもつ場合は、糖尿病のなりやすさ(オッズ比)が、それぞれ1.28倍、1.21倍、1.27倍であることが分かった。

　次に、5年後調査以降の5年間に、糖尿病を発症した人とと発症しなかった人(計1,827人)を対象に、糖尿病感受性遺伝子多型をもつ数で5つのグループ分け、糖尿病罹患の発症リスクを比較した。

　その結果、糖尿病感受性遺伝子多型をもつ数がもっとも少ないグループに比べ、もっとも多いグループの糖尿病リスクは2.34倍に上昇することが分かった。 　さらに、従来のリスク因子(年齢や性、喫煙歴、BMI、糖尿病家族歴、降圧薬の服用)による糖尿病発症予測モデルに、11ヵ所の糖尿病感受性遺伝子多型から成る遺伝的リスクスコアを加えると、従来モデルと比べてわずか2.1%だけ糖尿病罹患の予測能が高まることも明らかになった。 　研究グループは「日本人の一般集団において、従来の糖尿病リスク因子に遺伝子多型の情報を加えると、糖尿病罹患の予測能が高まる可能性がある。一方で、予測能の向上はわずかであったことから、糖尿病の予防を目的に遺伝子多型の情報を用いる臨床的な有用性は限られたものであるかもしれない」と結論付けている。

　また、今後の研究課題として、今回は検討できなかった血糖値の変動を考慮した糖尿病罹患予測モデルの開発や、11ヵ所以外の遺伝子多型を追加したモデルによる予測能の検討などを挙げている。

多目的コホート研究(JPHC Study)　国立がん研究センター 社会と健康研究センター 予防研究グループ
Predictive performance of a genetic risk score using 11 susceptibility alleles for the incidence of Type 2 diabetes in a general Japanese population: a nested case-control study(Diabetic Medicine 2018年2月14日)