よい血糖コントロールによる合併症の発症・進行抑制効果が、その後も持続するかどうかを調べる。

　DCCT終了後、従来療法群だった患者さんにも強化療法を開始するよう勧めて、全患者さんは主治医のもとに戻りました。このうちDCCTで従来療法群だった患者さん688人と強化療法群だった患者さん687人の計1375人を対象として行なわれました。

　患者さんの経過を、DCCT終了時から引き続いて4年間観察し、合併症の現れ方や血糖コントロールの状態などを比較しました。

　1994年〜。

　DCCT期間中についた両群間のHbA1cの差は、1年目で小さくなりその後もあまり差がない状態が続きました。しかし網膜症が悪化した患者さんや尿中アルブミンが増加した患者さんはDCCTで強化療法だった群で有意に抑制されていました。
　研究結果をもう少し細かくみてみましょう。

　4年目には強化療法群だった患者さんの95％と従来療法群だった患者さんの75％が強化療法を行なっていました。
　DCCT開始時点での患者さんのHbA1cは両群とも約9％でしたが、DCCT期間中に強化療法群は血糖コントロールが改善し、EDIC開始時(DCCT終了時)には両群のHbA1cの中央値は強化療法群で7.2％、従来療法群で9.1％でした。EDIC開始後両群の差は小さくなり、1年後には強化療法だった群で7.7％、従来療法だった群で8.1％となり、その後も統計的には有意ではあるもののあまり差のない状態が続きました。
　EDICの4年間で平均したHbA1cは強化療法だった群で7.9％、従来療法だった群で8.2％でした(図1)。

図1　HbA1cの推移

箱は25〜75％点の範囲、横棒は中央値、+は平均値

図2　網膜症が悪化した患者さんの割合

　EDIC 4年目に検査を受けた1208名を対象に、網膜症の進行状態をDCCTと同様に評価しました。
　EDIC 4年目ではDCCT開始時と比較して網膜症の悪化が見られた患者さんは従来療法だった群で49％、強化療法だった群で18％となり、DCCT終了時の網膜症の程度を調整すると強化療法だった群で75％のリスク低下が見られました。また増殖網膜症、黄斑浮腫、光凝固のいずれについても強化療法だった群で有意なリスク低下が見られました(図2)。
　DCCTでの強化療法の、EDIC期間中の効果をよりはっきりと見るために、DCCT終了時からの網膜症の悪化で見たものが表1です。網膜症が悪化した患者さんは、従来療法だった群で581名中21％、強化療法だった群で596名中6％でした。DCCT終了時の網膜症の程度によらず、強化療法だった群でリスクの低下が認められ、DCCT終了時の網膜症の程度を調整すると全体では72％のリスク低下が見られました。
　1〜3年目までの検査を受けた患者さんを含めて、網膜症の悪化を1年ごとに見てみると、従来療法だった群と強化療法だった群の差は年ごとに開いていき、4年目では強化療法だった群で70％のリスク低下となっていました(図3)。
　網膜症の悪化の内容を詳しく見たものが表2です。例えば重度の非増殖性網膜症以上に悪化した人は従来療法だった群で556名中10％、強化療法だった群で589名中2％であり、DCCT終了時の網膜症の程度を調整すると76％のリスク低下が見られました。
　EDICの4年間でレーザー治療が必要になったのは従来療法だった群で6％だったのに対して、強化療法だった群ではわずか1％でした。

表１　DCCT終了時からEDIC開始４年目までの網膜症の進行 （DCCT終了時の網膜症の病期別）
DCCT 終了時の網膜症の病期		患者数※１	網膜症の進行した患者 さんの割合（％）※２	リスクの減少（％）※３ （95％信頼区間）
全病期				75(64〜83)　p＜0.001*
	従来療法群	581	21
	強化療法群	596	6
網膜症なし				66(26〜84)　p＝0.006
	従来療法群	109	16
	強化療法群	173	6
毛細血管瘤のみ				76(49〜88)　p＜0.001
	従来療法群	184	14
	強化療法群	233	4
軽度の非増殖性網膜症				83(60〜93)　p＜0.001
	従来療法群	178	19
	強化療法群	132	4
中等度以上の非増殖性網膜症				60(18〜80)　p＝0.012
	従来療法群	110	42
	強化療法群	58	22
調整後※４				72(59〜81)　p＜0.001
※１ DCCT期間中にレーザー治療を受けた患者は除外した ※２ DCCT終了時からEDIC４年目までに、３段階以上進行した場合に'網膜症の進行'と判定した ※３ 従来療法群に対する強化療法群のリスク減少率 ※４ DCCT終了時の網膜症の重症度を調整

表２　DCCT終了時からEDIC開始４年目までの網膜症の進行 （網膜症の各病期への進行）
網膜症の病期		患者数	各病期へ進行した　　 患者さんの割合（％）	リスクの減少（％）※ （95％信頼区間）
重度の非増殖性網膜症				76(52〜88)　p＜0.001
	従来療法群	556	10
	強化療法群	589	2
増殖性網膜症				74(46〜87)　p＜0.006
	従来療法群	564	9
	強化療法群	590	2
臨床的に有意な黄斑浮腫				77(52〜89)　p＜0.001
	従来療法群	564	8
	強化療法群	582	2
レーザー治療				77(45〜91)　p＝0.002
	従来療法群	544	6
	強化療法群	575	1
※ DCCT終了時点での網膜症の重症度を調整した、従来療法群に対する強化療法群のリスク減少率

図3　DCCT終了時からの網膜症の累積進行率

　EDIC3〜4年目に検査を受けた1302名を対象に、尿中アルブミンとクレアチニンクリアランスを評価しました。
　微量アルブミン尿（1日の尿中アルブミン排泄量が40mg以上〈毎分28μg以上〉）に進行した患者さんは、従来療法だった群で573名中11％、強化療法だった群で601名中5％となり、53％のリスクの低下を認めました。
　アルブミン尿（1日の尿中アルブミン排泄量が300mg以上〈毎分208μg以上〉）の発症も、強化療法だった群で86％のリスクの低下を認め、DCCT終了時に正常アルブミン排泄（１日の尿中アルブミン排泄量が40mg未満）だった患者さんと微量アルブミン尿だった患者さんで同様の結果でした。クレアチニンクリアランスが低下した患者さんは両群ともほとんどいませんでした。(表3)

　両群ともEDIC期間中の網膜症の悪化はDCCTとEDIC期間中のHbA1cと関係していました。網膜症悪化のリスクはHbA1cが1％上がるごとに、従来療法だった群では2.8倍ずつ、強化療法だった群では2.6倍ずつ上昇していました。

表３　DCCT終了時からEDIC開始４年目までの腎症の進行
腎臓の病期※１			患者数	各状態へ進行した患者さんの割合（％）	リスクの減少（％）※２ （95％信頼区間）
微量アルブミン尿 （尿中アルブミン排泄率＞28μg/分）					53(26〜70)　p＝0.002
		従来療法群	573	11
		強化療法群	601	5
アルブミン尿 （尿中アルブミン排泄率＞208μg/分）					86(60〜95)　p＜0.001
	全患者
		従来療法群	637	5
		強化療法群	639	1
	DCCT終了時に尿中アルブミン排泄率が28μg/分未満				92(39〜99)　p＜0.001
		従来療法群	573	2
		強化療法群	601	0
	DCCT終了時に尿中アルブミン排泄率が29〜208μg/分				80(27〜95)　p＝0.006
		従来療法群	64	31
		強化療法群	38	8
※１ 測定はEDIC開始３年目と４年目に実施（各年それぞれ患者数の約50％ずつを測定） ※２ DCCT終了時点での尿中アルブミン排泄率で調整した旧従来療法群に対する旧強化療法群のリスク減少率

　DCCTで従来療法だった群と強化療法だった群の血糖コントロールは、EDICの期間中はあまり差がありませんでした。DCCTでは強化療法群で著明な合併症抑制が見られましたが、合併症抑制の程度は血糖コントロールと関係していたため、血糖コントロールにあまり差がなかったEDICでは合併症発症の差も小さくなることが予想されました。しかし、予想に反して、DCCTで強化療法だった群ではその後のEDIC期間中も合併症が少ない状態が続きました。強化療法群ではDCCT終了時に7.2％だったHbA1cが7.9％に上昇してしまいましたが、合併症抑制効果はDCCT期間中と同様に維持されていました。一方従来療法群ではHbA1cが9.1％から8.2％に改善したにもかかわらず、DCCT期間中と比べて合併症の発症は抑制されませんでした。（図2, 図3およびDCCTの網膜症発症のグラフを参照）
　DCCTでは強化療法群の合併症抑制効果は研究開始後3〜4年の間ははっきりしませんでした。今回の研究ではDCCTでの強化療法群の合併症抑制効果は、HbA1cが上昇してしまったにもかかわらず少なくとも4年間は維持されることが示されました。
　これらの研究は、血糖コントロールの結果はすぐに目に見える形で明らかにはならないが、よい血糖コントロールを続けていれば次第に効果が現れ、またその結果は長く続くことを示しています。

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