血糖値を下げるインスリンの分泌を抑えてしまうタンパク質の働きを、大阪大学の研究チームが解明した。このタンパク質を阻害すると、インスリンの分泌が2倍以上増え、血糖値が下がることが判明した。新たな治療薬の開発につながる可能性があるという。
インスリンを増やす化合物に注目
研究は、大阪大学大学院医学系研究科細胞生物学の國井政孝助教、原田彰宏教授、北海道大学電子科学研究所の根本知己教授らの研究チームによるもので、米科学誌「The Journal of Cell Biology」に発表された。
インスリンには、血糖値を下げる作用があり、不足したり作用が悪くなると糖尿病を発症する。研究チームは、体内にあるインスリンの量を増やす化合物を探していて、「SNAP23」というタンパク質に注目。
「SNAREタンパク質」は、細胞内膜輸送において小胞と細胞内小器官、細胞膜との融合を促進している。いわば細胞内輸送の交通整理の役割を担うタンパク質だ。
SNAREタンパク質はいくつか種類があるが、そのうち「SNAP23」は、主に細胞膜にあり、全身のさまざまな細胞に発現している。
これまでSNAP23は、さまざまな細胞でホルモンや酵素などの分泌を促進すると考えられていたが、詳しい機能については不明だった。
インスリン分泌を阻害するタンパク質を発見
研究チームは、SNAP23遺伝子を欠損したマウスをつくり、SNAP23がデンプンなどの多糖類を分解する消化酵素であるアミラーゼの分泌を促進する一方で、β細胞からのインスリン分泌を阻害していることを発見した。
膵臓は主に、消化酵素を分泌する腺房細胞でつくられる外分泌組織と、インスリンなどのホルモンを分泌する内分泌組織(ランゲルハンス島)の2つで構成されている。
それぞれの組織の細胞内で合成された消化酵素やホルモンは、輸送小胞と呼ばれる袋に入って細胞膜付近へ運ばれ、細胞外へ放出される。
この放出はSNAREタンパク質によって調節されている。細胞膜にあるSNAや、輸送小胞にあるVAMPなどのタンパク質が結合することで、SNAREの複合体がつくられ、輸送小胞と細胞膜の融合が生じると考えられている。
そこで、原田教授らの研究グループは、膵臓の腺房細胞とランゲルハンス島のβ細胞のそれぞれの部分でSNAP23遺伝子を欠損したマウスをつくり、SNAP23の働きを調べた。
その結果、腺房細胞でのSNAP23欠損マウスではアミラーゼ分泌が減少したが、ベータ細胞でのSNAP23欠損マウスでは逆にインスリン分泌が2倍以上に増加することが分かった。
このことから、SNAP23がベータ細胞からのインスリン分泌を阻害していることが明らかになった。
インスリン分泌を増やす化合物を同定
さらに研究チームは、膵臓でSNAP23の作用を抑制することによってインスリン分泌を増加できると考え、理化学研究所との共同研究により、SNAP23に結合する低分子化合物を発見した。
この化合物「MF286」が、マウスのβ細胞でインスリン分泌を増加させることを確かめた。続いて、MF286をマウス個体の腹腔内へ投与すると、血中のインスリン濃度が増加し、血糖値の上昇が抑えられることを突き止めた。
これまでSNAP23はホルモンの放出を促進すると考えられていたが、生体内での詳しい働きについては不明だった。「これまでの糖尿病治療薬とは作用の異なる、SNAP23を標的とした新たな治療薬の開発が期待できる」と、原田教授は述べている。
大阪大学大学院医学系研究科 細胞生物学
［ Terahata ］
