内臓脂肪が蓄積しておらず肥満でなくとも、脂肪肝があると筋肉のインスリン抵抗性が起こり、2型糖尿病などの代謝異常になりやすいことが、順天堂大学大学の研究で明らかになった。脂肪肝がある人には筋肉のインスリン抵抗性を改善するウォーキングなどの運動が勧められるという。

　研究は、順天堂大学大学院医学研究科代謝内分泌内科学・スポートロジーセンターの田村好史准教授、河盛隆造特任教授、綿田裕孝教授らの研究グループによるもの。研究成果は米国内分泌学会雑誌「Journal of the Endocrine Society」のオンライン版で公開された。

　肥満の人は2型糖尿病やメタボリックシンドロームといった生活習慣病(代謝異常)になりやすいが、日本人を含むアジア人では、体格指数(BMI)が25未満で肥満ではない人でも代謝異常が起こりやすいことが知られている。

　その理由として、アジア人では欧米人に比べ、皮下脂肪に脂肪を十分に貯蔵できず、そのため「脂肪細胞」が容易に容量オーバーとなり遊離脂肪酸として溢れだすこと(リピッドスピルオーバー)が考えられる。

関連情報 　脂肪は主に中性脂肪として皮下脂肪や内臓脂肪といった脂肪組織に蓄えられるが、主に空腹時などでは脂肪をエネルギーとして利用するために、脂肪組織に蓄えられた中性脂肪が分解され、遊離脂肪酸となって放出される。この放出や貯蔵をコントロールしているホルモンがインスリンだ。

　脂肪の多くは皮下脂肪や内臓脂肪といった脂肪組織に蓄えられるが、それ以外の肝臓や骨格筋などの別の場所(異所)にも蓄積される。そうした脂肪を「異所性脂肪」と呼ぶ。脂肪肝や脂肪筋は臓器に異所性脂肪が蓄積した状態で、これがあると溜まった脂肪が毒性を発揮して、血糖値を低下させるインスリンが効きにくくなる。つまり、インスリン抵抗性が生じやすくなる。

　このようなメカニズムを背景に、内臓脂肪の蓄積や脂肪肝がインスリン抵抗性の指標となることがこれまで報告されている。しかし、内臓脂肪が溜まっている人では脂肪肝になっていることが多いため、内臓脂肪の蓄積と肝脂肪の蓄積のどちらがより有用なインスリン抵抗性の指標となるかは分かっていなかった。 　そこで研究グループは、非肥満の日本人男性において、内臓脂肪蓄積と肝脂肪の蓄積パターンとインスリン抵抗性の関連を調べた。BMIが正常範囲内(21～25)の日本人男性(87人)を対象に、全身の代謝状態や脂肪分布に関する調査を行った。

　具体的には、内臓脂肪量と脂肪肝をMRI装置を用いて計測し、脂肪および肝臓、骨格筋のインスリン抵抗性を、「2-ステップ高インスリン正常血糖クランプ法」で測定した。

　このクランプ法は、ブドウ糖とインスリンを点滴で持続的に投与することで、肝臓と骨格筋でのインスリンの効き具合をそれぞれ別個に計測する検査法。1人の計測におよそ10時間程度を要する大変な検査のため、今回のような規模で行ったのは世界でもはじめてだという。

　その結果、対象者の内臓脂肪量と肝脂肪量の関連で、全体的に正相関するものの、さまざまなパターンがあることが分かった。 　次に研究グループは、内臓脂肪面積100cm2以上、肝内脂質量5％以上をそれぞれ内臓脂肪蓄積、脂肪肝と定義し、対象者を両者とも基準値以下のコントロール群(54人)、内臓脂肪蓄積単独群(18人)、脂肪肝単独群(7人)、内臓脂肪蓄積＋脂肪肝群(8人)の4群に分けて、インスリン感受性や臨床背景因子を比較した。

　すると、内臓脂肪蓄積がなくても、脂肪肝があると、脂肪組織と骨格筋のインスリン感受性の低下(インスリン抵抗性)が認められ、これとは逆に内臓脂肪蓄積があっても脂肪肝がなければ、インスリン感受性は良好であり、内臓脂肪蓄積と脂肪肝が両方あっても、脂肪肝単独とインスリン抵抗性は同程度であることが判明した。脂肪組織インスリン感受性についても同様の結果だった。

　つまり、非肥満の日本人男性では内臓脂肪蓄積よりも脂肪肝の方がより強くインスリン抵抗性と関連することが明らかになった。内臓脂肪がそれほど多くなくとも、脂肪肝がある人は、インスリン抵抗性やさらなる代謝障害に注意する必要があることが明らかになった。 　日本では特定健診(メタボ健診)などで内臓脂肪蓄積に着目した介入が進められているが、今回の研究では、脂肪肝がある人は骨格筋や脂肪組織のインスリン抵抗性をもっている可能性が高いことが示された。

　脂肪肝を改善するためには、ふだん歩く量(生活活動量)を増やしたり、体力が向上するような活動(ジョギングなど)にも取り組むことが有用と考えられる。同時に、脂肪肝がある人はすでにリピッドスピルオーバーを起こしている可能性が高いので、減量して体脂肪を減らすことも効果的だという。

　さらに、最近の研究では、骨格筋に生じたインスリン抵抗性により骨格筋に取り込めなかった糖が肝臓に運ばれ、中性脂肪合成が進んで脂肪肝を形成することが明らかになっている。糖質摂取量を意識したバランスの良い食事を心がけることも必要だという。

順天堂大学大学院医学研究科代謝内分泌内科学
順天堂大学大学院医学研究科スポートロジーセンター
Fatty liver has stronger association with insulin resistance than visceral fat accumulation in non-obese Japanese men(Journal of the Endocrine Society 2019年5月20日)