DPP4阻害薬の最近のブログ記事

血糖管理指標の診療報酬について

 
診療報酬一覧表


 

〔このコーナーは医療スタッフ対象です〕
グリコアルブミン・トピックス - dpp-4阻害薬とグリコアルブミン


破線 『DPP-4阻害薬処方時のグリコアルブミン検査活用例』

目次


§1 DPP-4阻害薬処方時の
   グリコアルブミン検査のメリット
 経口血糖降下薬として6番目のカテゴリーとなる DPP-4阻害薬が登場しました。既存の血糖降下薬にない多面的な作用を持ち、糖尿病治療にパラダイムシフトを起こすのではないかと期待されています。
 このように糖尿病の治療薬が進歩し続けている一方で、その効果の確認手法については、HbA1c以外の血糖コントロール指標は広く用いられるに至っていません。HbA1cは過去1〜2カ月という長期間の血糖状態を把握できる点で便利ですが、最近、処方を開始(または変更)した症例における短期間の血糖変動を把握するには不向きです。
 その点、グリコアルブミン(GA)検査は、直近2週間の血糖状態を反映しやすく、薬剤の開始や追加・変更の効果をより早く把握できるというメリットがあります。
 DPP-4阻害薬処方時にGAを用いて血糖管理することの有用性を以下にまとめます。

DPP-4阻害薬×GAの利点 (1) 処方開始2週間で効果(有効・無効)を判定しやすい
 DPP-4阻害薬にも有効例や無効例が存在します。無効であれば、早急に薬剤の変更を検討することも必要ですので、できるだけ早くに有効・無効を見分けたいものです。HbA1cでは通常その判定に数カ月かかりますが、GAなら DPP-4阻害薬の処方を開始して次に来院していただく2週間後には顕著に改善していた例が見受けられ、その時点で有効と判断できます。この場合、絶対値の変動幅の大きさもGA測定のメリットに挙げられます。HbA1cのわずかな変動は、改善効果なのか、単なる測定誤差なのか、判別できない場合があります。

DPP-4阻害薬×GAの利点 (2) 新薬発売後の最大14日処方にマッチする
 新薬発売後1年間は処方が最大14日分までに限られていますが、この14日間という長さは、GAが過去の血糖状態を反映している期間とだいたい一致します。そのため新規糖尿病薬の処方時にはGAを指標に用いるメリットがより活かせると言えます。
 なお、2型糖尿病患者さんに血糖管理マーカーを月2回、保険請求できるのは「経口血糖降下薬の投与を開始して6カ月以内の患者、インスリン治療を開始して6カ月以内の患者等」となっています。新患であればこの条件にあてはまるので、HbA1c・GA双方、もしくはGA単独月2回を算定できます。こうした指標の特徴を上手に利用して、患者さんの血糖管理に活用していきたいものです。

血糖管理指標の保険請求について

DPP-4阻害薬×GAの利点 (3) 低血糖予防のためのSU薬の調整に有用?
 DPP-4阻害薬は血糖依存性にインスリン分泌を促進するので、低血糖は起こりにくいだろうと期待されていました。実際に単独投与では少ないようですが、特にSU薬との併用では低血糖が少なくないことがわかってきました。SU薬の高用量例や高齢者などの低血糖事例が複数報告されています。
 そのため、SU薬に上乗せするときは、いったんその処方量を減らし、血糖の経過を注意深く観察する必要があります。血糖コントロールが乱れやすくなりますので、血糖変動を鋭敏に反映するGAがより有用と考えられます。

§2 グリコアルブミン検査による
    DPP-4阻害薬の評価事例
 ここからは、DPP-4阻害薬の処方にあたりGAで管理している当院の症例を紹介します。

多くの症例では投与開始2週後に効果を確認できる
 図1
図1 5例の平均値の推移
 
は DPP-4阻害薬であるシタグリプチン投与開始後、16週間経過した5例の患者さんの HbA1c(JDS値。以下同)とGAの平均値の推移を表しています。HbA1cは16週間かけて7.8%から7.4%までゆっくりと改善していますが、GAは2週目で22.5%から20.8%まですばやく低下しており、HbA1cよりも早期から DPP-4阻害薬の効果が確認できました。
図2 著効例
 
 とくにシタグリプチンが著効を示した症例を提示します(図2)。62歳の男性で BMI は22.8、当院で初めて糖尿病治療を開始した新患で、シタグリプチン50mg/日のみを投与しました。投与前の HbA1cが12.4%、随時血糖値は282mg/dLと非常に高く、単剤でコントロールできるかどうか不安がありましたが、GAは2週後には42.8%から36.4%まで大きく改善しており、血糖値も161mg/dLと低下していました。「しばらく単剤で経過を見てみよう」と考えて、単剤のまま12週間経過した時点で、ほぼ満足できるレベルに達しました。HbA1cだけを見ていたとしたら、他剤を併用していたかもしれません。
「無効例」の早期発見に有用?
 DPP-4阻害薬が
図3 不変例
 
効を奏さない症例も存在します。図3は76歳女性、BMI 21.3の方です。以前よりグリメピリド2mgを服用していて、朝食前の血糖値は106mg/dLと良いのですが、HbA1cが7.8%と高値で、低血糖を起こさないで、より HbA1cが改善するようにと主治医がシタグリプチン50mg/日を追加しました。しかし処方12週後でも朝食後の血糖値は200mg/dLを超えており、HbA1cは8.1%と、むしろ上昇してしまいました。この症例ではGAは17.4(開始時)から17.8(2週目)、そして18.8(4週目)と上昇しており、その時点で無効と判断することもできたかもしれません。しかし HbA1cのみを測定していた場合、2〜3カ月経過しないと判定できなかったと思われます。
効果発現が緩やかなケースや、リバウンドするケースもある
 図3
図4 遅効例
 
で示したように、DPP-4阻害薬が無効であることを短期間で判断するうえでGAが役立ちますが、早急な判断には注意を促すような症例もみられました。
 図4は49歳女性、BMI は30.2と肥満の症例です。グリベンクラミド10mg/日、ミグリトール150mg/日、ピオグリタゾン30mg/日と、3剤をほぼ最高用量で服用しているにもかかわらず、HbA1cは16.4%、GAは65.3%と非常に悪いコントロールでした。インスリン治療の適応ですが、どうしても「注射はイヤ」で、「新しい薬を試してから」という強い希望に応えるかたちで主治医がシタグリプチン50mg/日を追加しました。
 GAは2週目では65.6%と変わらず、4週目に63.7%とわずかに低下しましたが、患者さんの強い要望で8週目まで猶予したところ、GAが40.5%まで改善しました。遅れて効果を表した原因は不明ですが、食事療法や服薬遵守度など、薬だけではない患者さんの側の要素も大きく影響しているのではないかと推測されます。
図5 リバウンド例
 
 このほか図5のように、シタグリプチンでいったん血糖コントロールが改善したのにもかかわらず、数週間後に再び悪化してしまった症例もあります。やや特殊な例かもしれませんが、改善に気をよくして食事療法がおろそかにならないよう、注意するべきでしょう。そのような場合にもGAを指標とした経過観察により、血糖コントロールの改善や悪化をすばやく把握することができます。
HbA1cとGAのわずかな乖離が意味するものは?
 GAの数値はおおよそ HbA1cの3倍であることがわかっています。5人の患者さんのグラフでも、治療開始時には、ほぼその関係が保たれていました。治療を開始してGAがすばやく変化すると、いったんその関係が崩れることになります。そして、HbA1cがゆっくりとGAを追って低下し、コントロールが安定した時点でまた元の関係が成り立つことが予想されます。現在のところ、この5人の患者さんではHbA1cに比べてGAの低下がやや大きいように見受けられます。
 GAと HbA1cの値が乖離する原因は種々知られていますが、その一つにGAがより食後高血糖に敏感に反応するのではないかという仮説があります。DPP-4阻害薬では、食後高血糖の改善効果も期待されており、詳細に検討してみる必要がありそうです。

§3 DPP-4阻害薬と
    グリコアルブミン検査の可能性
 DPP-4阻害薬は今までにない作用を持ち、2型糖尿病の血糖コントロールに有用な薬剤だと思われます。ただ、現時点では、やや期待が先行して評価されている部分があることも否定できません。新薬である以上、まず安全性を確保したうえで効果を検討していかなければなりません。
 体重が増えないことが特徴とされていますが、実際には血糖改善に伴い、わずかながら体重が増加する症例がみられます。薬物療法の前提として、当然のことですが、食事・運動療法が基本であることは、従来となんら変わりありません。このような基本を再確認しながら、安全性に留意したうえで、この新薬を上手に育てていきたいと思います。
 DPP-4阻害薬の効果の確認については、本稿で記したように、GAの特徴が活かされるケースが多く見られ、有用性が再確認できました。現在は、まだ一部のDPP-4阻害薬にしか認められていませんが、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用によって、積極的に食後高血糖を改善した場合、GAや HbA1cはどのように変動するのかなど、まだまだ検討項目は多くあります。
 薬剤の進歩に歩調をあわせ、血糖管理指標も適切に臨床に活かしていくことで、糖尿病の治療がまた一歩前進してゆくのではないかと思われます。


  このページのトップへ


  このコーナーのトップへ



〔このコーナーは医療スタッフ対象です〕
グリコアルブミン・トピックス - dpp-4阻害薬とグリコアルブミン


破線 『糖尿病治療におけるdpp-4阻害薬の位置付け』

破線


§1 はじめに
 経口血糖降下薬として6番目のカテゴリーにあたるDPP-4阻害薬が2009年末からこれまでに3種・4製品、国内で発売され、開発の最終段階に差し掛かっているものも複数あります。DPP-4阻害薬とともに「インクレチン関連薬」と称されるGLP-1受容体作動薬も同様の状況で、しばらくはインクレチン関連薬の発売ラッシュが続きそうです。
 インクレチン関連薬について、その概要を簡単にまとめてみます。

インクレチンとDPP-4阻害薬
国内で販売・開発中の主なインクレチン関連薬
〔「糖尿病リソースガイド」(http://www.dm-rg.net/)より抜粋〕
(2010.8月現在)
 
 ブドウ糖を経口または経静脈的に投与すると、経口投与のほうがインスリンが数倍多く分泌されることから、消化管からインスリン分泌を促すホルモンが分泌されていると予測されていました。そのホルモンはインクレチンと名付けられ、それが小腸上部から分泌されるGIPと、小腸下部から分泌されるGLP-1であることがわかり、糖尿病治療への応用が図られてきました。
 製剤化へのハードルとなったのは、インクレチンの半減期がわずか数分であることでした。これに対し、GLP-1のアミノ酸配列を変更するなどの修飾により、半減期を延長したアナログ製剤「GLP-1受容体作動薬」と、GIP、GLP-1双方の分解酵素であるDPP-4を阻害する「DPP-4阻害薬」の開発が進められ、昨年末から相次いで国内で発売されるに至ったというわけです。
 なお、GIPとGLP-1では、後者がインスリン分泌促進のみならず、グルカゴン分泌抑制作用をもつこと、一方で前者には脂肪蓄積を増やす作用もあることなどから、GLP-1のほうが糖尿病治療により適していると考えられます。


§2 DPP-4阻害薬の血糖降下作用
 現在のところ、DPP-4阻害薬は経口薬で、GLP-1受容体作動薬は注射薬のみが製品化されています。本稿では、一般臨床により馴染みやすいDPP-4阻害薬を中心に話を進めていきます。

血糖依存性のインスリン分泌促進作用
 インクレチンの血糖降下作用は従来の血糖降下薬と異なり、血糖依存性であることが大きな特徴です。α-グルコシダーゼ阻害薬やグリニド薬といった食後高血糖改善薬は、食事のタイミングにあわせて服用しなければ効果がありませんが(グリニド薬では低血糖が起こり得る)、DPP-4阻害薬は1日1〜2回の服用で、高血糖時にのみインスリン分泌を刺激します。食間に血糖値が低下してくればインスリン分泌を刺激しなくなるので、本薬単剤なら低血糖は起こりにくいと考えられています。

グルカゴン分泌抑制
 また、グルカゴン分泌を抑制することも、従来の血糖降下薬にない作用です。これにより、より生理的に自然なかたちで血糖を下げることができます。DPP-4阻害薬が食後血糖だけでなく空腹時血糖も下げるのは、主に糖毒性解除とグルカゴン分泌抑制によるものと解されます。

インスリンの過剰分泌を来さずに血糖値を制御
 DPP-4阻害薬のインスリン分泌刺激作用には血糖応答性があることから、医原性の高インスリン血症になりにくいと言えます。血糖を下げるために体重が増え、それがさらなる血糖管理不良、大血管障害リスク増大につながるというジレンマから解放される期待がもてます。

§3 血糖降下以外の抗糖尿病作用
 インクレチン関連薬が注目される理由は、新しい作用既序で血糖を下げるというだけでなく、糖尿病治療に有用な多面的作用を有することです。

期待される膵β細胞保護・増殖作用
 最も期待を集めているのは、インクレチンの膵β細胞増殖促進作用です。これは従来の治療薬では全く期待できなかった作用です。ただ、この作用はいまだ動物実験レベルで認められたものであり、ヒトでもその効果を期待し得るか否かについては(とくにGLP-1受容体作動薬より作用が若干弱いDPP-4阻害薬では)、今しばらく検証が必要な段階です。
 しかし、これまでの治療薬が高血糖に対する対症療法「血糖降下薬」であったのに対して、インクレチン関連薬は原因療法「糖尿病治療薬」となり得る可能性を秘めています。

多彩な膵外作用も特徴
 さらに、インクレチン関連薬には糖尿病治療に有利な多彩な膵外作用があります。例えば、胃排出能や胃酸分泌の抑制は食後高血糖の緩和や食間の空腹感・低血糖惹起を抑止する方向に働きます。中枢に働きかけ食欲を抑制する作用もあります。肝臓や筋肉への糖取り込み促進作用は血糖上昇を抑制します。さらに、腎臓からのナトリウム排泄促進、虚血時の心筋・脳保護作用、骨代謝改善作用なども報告されています。
 ただし、これらは主にGLP-1受容体作動薬で確認されている作用であり、DPP-4阻害薬がこれらの作用を発揮するか否かについては、今後、より長期的な検討が必要です。

§4 いつ、どんな患者さんに用いるか
 SU薬には体重増加、チアゾリジン薬には浮腫や骨量減少、α-グルコシダーゼ阻害薬には腹部膨満・放屁、BG薬には吐気や乳酸アシドーシスの発生を完全には否定しきれないことなど、既存の血糖降下薬には、なにかしら薬剤特異的な副作用があります。しかしインクレチン関連薬、とくにDPP-4阻害薬はそのような有害事象が少ないことも特徴です(GLP-1受容体作動薬では使用開始から2カ月ほど消化器症状がやや高頻度に現れます)。インスリン分泌が枯渇していない限り使用すべき対象を選ばず、ほぼ全例に処方可能です。
 このため、初期治療に用いたり、より厳格な血糖管理を目指すために他剤に上乗せしたり、SU薬二次無効例に用いてインスリン導入を先延ばしするといった、広範な用途に使えます。日本人糖尿病患者さんは欧米人に比べて糖尿病発症初期からインスリン分泌が低下しているため、インスリン分泌を適度に刺激するインクレチン関連薬は日本人向きの薬であるとの考え方もあります。また、より早期から使うほど、インクレチンの膵β細胞保護・増殖作用を活かせるとも言えます。
 ただし、インスリン抵抗性が強い症例には、それを適切に対処したうえで用いることが、より理に適った使い方だと言えるでしょう。

他剤との併用時の注意
 インクレチンはSU薬とは別の経路でインスリン分泌を促します。だからこそSU薬への上乗せ効果もあるのですが、反面このことは、インクレチン関連薬の上乗せに際して低血糖予防に一層の配慮が求められるということでもあります。SU薬をいったん半量またはそれ以下へ減量した上で、経過をみながら調節する必要があるでしょう。
 このほか、現時点では、製品ごとに保険診療で併用可能な既存薬の組み合わせが異なる点に、注意が必要です。

§5 DPP-4阻害薬の効果確認

DPP-4阻害薬は食後血糖をより強く改善する
 インクレチン関連薬は血糖依存的にインスリン分泌を刺激することから、空腹時血糖よりも食後血糖を強力に下げます。食後の一過性の高血糖「グルコーススパイク」が動脈硬化進展の危険因子である点については既に多くのエビデンスがあり、糖尿病発症後の早期、あるいは耐糖能異常の段階から、その管理が求められるようになりつつあります。
 インクレチン関連薬はインスリンの過剰分泌を来さず、適度なインスリン刺激とグルカゴン分泌抑制によって、グルコーススパイクを改善します。これは、動脈硬化進展に抑制的な作用と言ってよいでしょう。

DPP-4阻害薬は、血糖日内変動を把握し得る検査で効果判定
 現在の血糖管理指標のゴールデンスタンダードはHbA1cです。これは、今日の糖尿病診療指針の確立に多大なエビデンスを提供したDCCTの影響が大きく、DCCT以降、HbA1cをもって糖尿病治療の質が評価されるようになりました。
 しかし、ご存じのとおりHbA1cが良好であっても合併症が進行する症例は少なくありません。当然それには血圧や脂質などの影響も考えられますが、血糖が血管障害へ及ぼす影響をHbA1cでは十分とらえきれていない可能性があります。
 DCCTから20年近くたち、今では、より厳格な血糖コントロールがなされるようになりました。それにより糖尿病特有の細小血管合併症はようやくプラトーに達したように見受けられます。しかし、もちろん完璧と言うにはまだほど遠く、大血管障害合併症については生活習慣の欧米化とあいまって、恐らく今後も増加していくことでしょう。
 このような状況下では、食後高血糖の催動脈硬化作用をより敏感に把握しうる、HbA1cに変わる検査法が検討され、大規模臨床研究等に用いられて、臨床に普及することが望まれます。その候補の一つとして、グリコアルブミン(GA)の有用性もより積極的に検証する必要があるのではないかと考えます。


  このページのトップへ


  このコーナーのトップへ



タグクラウド